A interação da inflamação, exossomas e dinâmica do Ca2+ na cardiomiopatia diabética

Diabetologia Cardiovascular volume 22, Número do artigo: 37 (2023) Citar este artigo

1941 acessos

2 Citações

Detalhes das métricas

O diabetes mellitus é um dos principais fatores de risco para complicações cardiovasculares e está relacionado com alta morbidade e mortalidade. A cardiomiopatia diabética (CMD) geralmente se manifesta como redução da contratilidade cardíaca, fibrose miocárdica, disfunção diastólica e insuficiência cardíaca crônica. Inflamação, alterações no manuseio do cálcio (Ca2+) e perda de cardiomiócitos são frequentemente implicados no desenvolvimento e progressão da CMD. Embora a existência de DCM tenha sido estabelecida há quase quatro décadas, os mecanismos exatos subjacentes à fisiopatologia dessa doença estão em constante evolução. Além disso, a complexa fisiopatologia do DCM está ligada a exossomos, que recentemente demonstraram facilitar a comunicação intercelular (célula a célula) por meio de biomoléculas como micro RNA (miRNA), proteínas, enzimas, receptores de superfície celular, fatores de crescimento, citocinas, e lipídios. A resposta inflamatória e a sinalização de Ca2+ estão inter-relacionadas e sabe-se que o DCM afeta adversamente muitas dessas moléculas de sinalização qualitativa e/ou quantitativamente. Nesta revisão da literatura, demonstramos que os reguladores de Ca2+ são rigidamente controlados em diferentes níveis moleculares e celulares durante vários processos biológicos no coração. Mostra-se que mediadores inflamatórios, miRNA e exossomos interagem com esses reguladores, no entanto, como esses mediadores estão ligados ao manuseio de Ca2+ durante a patogênese do DCM permanece indefinido. Assim, mais investigações são necessárias para entender os mecanismos para restaurar a homeostase e a função do Ca2+ cardíaco e servir como potenciais alvos terapêuticos no tratamento da CMD.

A cardiomiopatia diabética (CMD) é uma das consequências em estágio final de mortalidade e morbidade em pacientes com diabetes mellitus. O diabetes estimula a inflamação crônica, altera a homeostase do Ca2+, ativa a transformação de fibroblastos cardíacos em miofibroblastos, levando à disfunção ventricular esquerda e piorando os resultados clínicos [1, 2]. A função cardíaca é parcialmente dependente das contrações rítmicas do músculo cardíaco, que passa incessantemente por ciclos de contração e relaxamento. Como a contratilidade cardíaca é regulada pelas concentrações intracelulares de cálcio [Ca2+]i, que também se altera durante os ciclos de contração/relaxamento (sistólico e diastólico), os reguladores de [Ca2+]i são os principais determinantes da função cardíaca. No miócito ventricular, o Ca2+ move-se ao redor do retículo sarcoplasmático, membrana mitocondrial e sarcolema através de diferentes canais iônicos e transportadores de íons (Fig. 1). Durante o acoplamento excitação-contração (EC) do miocárdio, o Ca2+ extracelular move-se para dentro do cardiomiócito via canais de Ca2+ dependentes de voltagem tipo L (LTCC) e trocador reverso de sódio-cálcio (Na+/Ca2+) [3, 4]. Esse influxo de Ca2+ serve como um gatilho e induz a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático (armazenamento intracelular de Ca2+), através dos receptores de rianodina (RyR2), um processo conhecido como liberação de cálcio induzida por cálcio (CICR) [5, 6]. Essa disponibilidade repentina de Ca2+ livre citosólico em grandes quantidades resulta na ligação simultânea de Ca2+ a múltiplas moléculas cardíacas de troponina C, que faz parte do complexo de troponina ligado ao filamento fino que regula a ligação do filamento da cadeia pesada de miosina (MHC) à actina no fino filamento. Quando o Ca2+ se liga à troponina C, resulta na ativação dos miofilamentos, levando à contração. A concentração citosólica de Ca2+ deve diminuir antes da ocorrência de relaxamento e enchimento diastólico. Portanto, assim que o Ca2+ citosólico se dissocia da troponina C, o Ca2+ é eliminado do citosol levando ao término da contração. Quatro transportadores diferentes removem Ca2+ do citosol: (i) o retículo sarcoplasmático Ca2+-ATPase (SERCA2a), (ii) trocador sarcolema Na+/Ca2+, (iii) sarcolema/membrana plasmática Ca2+-ATPase e (iv) o uniportador mitocondrial Ca2+ (UCM).