Avanços na descoberta de drogas covalentes

Nature Reviews Drug Discovery volume 21, páginas 881–898 (2022) Cite este artigo

66k acessos

51 Citações

188 Altmétrico

Detalhes das métricas

Drogas covalentes têm sido usadas para tratar doenças há mais de um século, mas ferramentas que facilitam o planejamento racional de drogas covalentes surgiram mais recentemente. A adição proposital de grupos funcionais reativos a ligantes existentes pode permitir a inibição potente e seletiva de proteínas-alvo, conforme demonstrado pelo receptor do fator de crescimento epidérmico covalente (EGFR) e pelos inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) usados ​​para tratar vários tipos de câncer. Além disso, a identificação de ligantes covalentes por meio de abordagens 'eletrófilos primeiro' também levou à descoberta de drogas covalentes, como inibidores covalentes para KRAS (G12C) e protease principal SARS-CoV-2. Em particular, a descoberta dos inibidores de KRAS(G12C) valida o uso de tecnologias de triagem covalente, que se tornaram mais poderosas e difundidas na última década. As plataformas quimioproteômicas surgiram para complementar a triagem de ligantes covalentes e auxiliar na descoberta de ligantes, perfis de seletividade e identificação de alvos. Esta revisão mostra marcos de descoberta de drogas covalentes com ênfase nas lições aprendidas com esses programas e como uma caixa de ferramentas em evolução de técnicas de descoberta de drogas covalentes facilita o sucesso neste campo.

Drogas covalentes incorporam um grupo funcional levemente reativo que forma uma ligação covalente com alvos proteicos para conferir afinidade adicional além das interações não covalentes envolvidas na ligação de drogas1. Historicamente, as preocupações sobre a interferência dessas moléculas reativas com ensaios biológicos e a potencial falta de seletividade muitas vezes desencorajaram uma investigação mais aprofundada2,3. Muitos fármacos covalentes iniciais foram descobertos por acaso e se ligam a sítios ativos para inibir a atividade enzimática4. Essas drogas muitas vezes imitam um estado de transição de substrato para permitir a modificação covalente de um resíduo de aminoácido catalítico. Nos últimos 30 anos, o design racional de drogas covalentes atraiu maior interesse, e o direcionamento covalente de aminoácidos não conservados para aumentar a seletividade tornou-se comum2,5. O envolvimento prolongado do alvo de drogas covalentes pode fornecer perfis farmacodinâmicos distintos e potência excepcional6.

Os benefícios potenciais da covalência inspiraram os químicos medicinais a explorar o espaço das drogas covalentes, apesar das preocupações com a reatividade. Em muitos casos, os compromissos entre reatividade, seletividade e potência produziram drogas seguras e eficazes. Os principais exemplos que discutimos aqui (Fig. 1 e Tabela 1) incluem o inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) ibrutinib (AbbVie) e o inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) osimertinib (AstraZeneca), com vendas totalizando US$ 8,43 bilhões e US$ 4,33 bilhões em 2020, respectivamente7,8. Além disso, a inibição potente por meio da modificação covalente permitiu o direcionamento de proteínas tradicionalmente 'não drogáveis', exemplificadas pela aprovação do sotorasib (Amgen), que é um inibidor do mutante KRAS(G12C), uma GTPase que resistiu a décadas de esforços de descoberta de medicamentos9,10 ( Figura 1). Ao mesmo tempo, o direcionamento covalente mais tradicional dos locais ativos da protease continuou a produzir medicamentos valiosos, como o nirmatrelvir (Pfizer), que inibe a principal protease (Mpro) do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2)11 ( Figura 1).

Cada droga covalente é classificada de acordo com o tipo de droga ou tipo de doença que trata. Salvo indicação em contrário, a data refere-se à primeira aprovação pela Food and Drug Administration dos EUA. AINE, anti-inflamatório não esteroidal.

Os inibidores covalentes direcionados são frequentemente descobertos por meio de design guiado pela estrutura, incorporando um eletrófilo em um ligante que, de outra forma, se ligaria reversivelmente à proteína alvo. O eletrófilo incorporado se liga irreversivelmente a um aminoácido na proteína alvo, introduzindo uma interação covalente além das interações reversíveis já em jogo.