O roteiro informado para a prevenção da doença de Alzheimer: um chamado às armas

Neurodegeneração Molecular volume 16, Número do artigo: 49 (2021) Cite este artigo

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Os ensaios de prevenção da doença de Alzheimer (DA) prometem retardar ou prevenir o declínio cognitivo e o início da demência, intervindo antes que ocorra um dano neuronal significativo. Nos últimos anos, os primeiros ensaios de prevenção da DA foram lançados e estão produzindo descobertas importantes sobre a biologia do direcionamento da patologia da DA assintomática. No entanto, existem limitações que afetam o desenho desses ensaios de prevenção, incluindo a tradução de modelos animais que recapitulam os principais estágios e múltiplos aspectos patológicos da doença humana, falta de validação do alvo na doença assintomática, causalidade incerta da associação de alterações fisiopatológicas com alterações cognitivas e sintomas clínicos e validação limitada de biomarcadores para novos alvos. O campo está acelerando os avanços em áreas-chave, incluindo o desenvolvimento de medidas de biomarcadores altamente específicos e quantitativos para a patologia da DA, aumentando nossa compreensão do curso e da relação da patologia amilóide e tau em estágios assintomáticos até sintomáticos e o desenvolvimento de intervenções poderosas que podem retardar ou patologia amilóide AD reversa. Revisamos o status atual dos ensaios de prevenção e propomos as principais áreas de pesquisa necessárias como um apelo aos cientistas básicos e translacionais para acelerar a prevenção da DA. Especificamente, revisamos (1) estudos esporádicos e de prevenção primária e secundária da DA herdada de forma esporádica, (2) alvos, mecanismos e medicamentos propostos, incluindo as vias amilóide, tau e inflamatória e tratamentos combinados, (3) a necessidade de prevenção mais apropriada modelos animais e experimentos, e (4) biomarcadores e medidas de resultado necessárias para projetar ensaios de prevenção assintomática em humanos. Concluímos com as ações necessárias para avançar com eficácia nas metas e ensaios de prevenção.

Na ausência de tratamentos modificadores de doenças altamente eficazes e em um cenário de envelhecimento da população, o número de adultos com demência em todo o mundo deve mais do que triplicar até 2050 [1,2,3]. Um tratamento de prevenção retardando o início da demência da doença de Alzheimer (DA) em cinco anos resultaria em uma prevalência 41% menor e uma redução nos custos pessoais e sociais de cerca de 40% [4, 5].

Até o momento, os ensaios em pessoas com DA sintomática (um termo que abrange comprometimento cognitivo leve devido à DA e à demência da DA) [6] têm como alvo o beta-amilóide (Aβ), o primeiro contribuinte para a fisiopatologia da DA [7,8,9] . Muitos desses ensaios tiveram grandes limitações, incluindo pouco impacto na biologia (muito pouco) ou tratamento da DA sintomática após a neurodegeneração e a patologia da tau estar avançada (tarde demais). Algumas classes, como os inibidores da enzima de clivagem da proteína precursora de amiloide (BACE) do sítio β e os anticorpos Aβ, engajaram substancialmente seus alvos, mas falharam em demonstrar um benefício clínico claro nos ensaios de fase 3 da DA sintomática [10,11,12,13, 14,15,16].

A identificação e demonstração de tratamentos claros modificadores da doença para a DA continua a ser difícil. Até que as classes de drogas demonstrem uma mudança substancial consistente no curso clínico da doença, os alvos potenciais são numerosos e incertos e incluem Aβ (placas, protofibrilas/oligômeros circundantes, monômeros e modificações de Aβ, como piroglutamato, truncamentos e substituições de aminoácidos), tau (emaranhados, oligômeros, semeadura, agregação, fosforilação, acetilação), inflamação (microglia, astrócitos ativados, complemento), neurodegeneração (homeostase de proteínas, mecanismos de transporte vascular, citocinas), apolipoproteína E (que afeta Aβ, tau, inflamação e neurodegeneração) , e a unidade neurovascular (capilar/neurônios/astrócitos/pericitos). Os testes de AD em andamento buscam engajar esses inúmeros alvos, mas são limitados em número, velocidade e escopo, resultando em poucos chutes a gol. Muitos medicamentos recém-desenvolvidos não seguem para ensaios clínicos devido à incerteza do sucesso combinado com o custo insustentável, duração e tamanho dos ensaios, que sequestram recursos farmacêuticos [17].