Inibição do ponto de controle imunológico mediada com nanomedicina lipossomal para terapia do câncer

Military Medical Research volume 10, Número do artigo: 20 (2023) Citar este artigo

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A terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico (ICB) para o câncer alcançou grande sucesso tanto em resultados clínicos quanto no mercado. Ao mesmo tempo, o sucesso atrai mais atenção dos cientistas para melhorá-lo. No entanto, apenas uma pequena parte dos pacientes responde a essa terapia, e ela vem com um espectro único de efeitos colaterais denominados eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs). O uso da nanotecnologia pode melhorar a entrega dos ICBs ao tumor, ajudá-los a penetrar mais profundamente nos tecidos do tumor e aliviar seus irAEs. A nanomedicina lipossômica tem sido investigada e usada há décadas e é bem reconhecida como o sistema de administração de nanomedicamentos mais bem-sucedido. A combinação bem-sucedida de ICB com nanomedicina lipossomal pode ajudar a melhorar a eficácia da terapia com ICB. Nesta revisão, destacamos estudos recentes usando nanomedicina lipossomal (incluindo novos exossomos emergentes e suas nanovesículas inspiradas) na associação da terapia ICB.

O câncer tem sido uma das principais causas de morte há décadas e, embora a luta contra o câncer nunca tenha parado, cerca de 10 milhões de mortes por câncer ocorreram em 2020 [1]. Muitos bloqueios de ponto de verificação imune (ICBs), como ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizuma, durvalumab e avelumab, foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do câncer [2]. Por exemplo, pembrolizumabe (Keytruda), o primeiro agente anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1) aprovado pelo FDA, pode se ligar a PD-1 em células T para bloquear sua interação com o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1 ). Como o PD-L1 é regulado positivamente em certos tipos de tumor e, quando está ligado ao PD-1, como um ponto de controle imunológico, inibe a resposta imune das células T citotóxicas. Assim, o bloqueio da via PD-1/PD-L1 poderia restaurar a resposta imune [3,4,5]. No entanto, os ICBs tradicionais são geralmente anticorpos monoclonais (mAbs), que apresentam algumas desvantagens, como penetração tumoral insuficiente, inativação, eliminação devido à clivagem por protease in vivo [6,7,8,9,10] e eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) [2, 11]. Deveuve et al. [12] estudaram a clivagem da imunoglobulina humana G (IgG)1 (trastuzumabe, rituximabe, cetuximabe, infliximabe e ipilimumabe), IgG2 (panitumumabe) e IgG4 (nivolumabe e pembrolizumabe) mAbs terapêuticos baseados na estrutura na presença de metaloproteinase de matriz ( MMP)-12 e enzima degradadora de imunoglobulina de Streptococcus pyogenes. Seus resultados mostraram que os formatos IgG1 e IgG4 são sensíveis à MMP-12 e à enzima degradadora de imunoglobulina do Streptococcus pyogenes. Os eventos adversos mais comuns incluem colite, diarreia, dermatite, hipofisite, tireoidite e hepatite [13,14,15,16,17]. Aproximadamente 12% dos pacientes em monoterapia com nivolumab e 43% dos pacientes em ipilimumab mais nivolumab enfrentaram a descontinuação do tratamento devido a efeitos adversos [15]. Esses eventos adversos também podem ser fatais. Em um relatório, 613 dos 19.217 pacientes registrados morreram como consequência do tratamento com inibidores do checkpoint imunológico. As taxas de mortalidade relacionadas à toxicidade foram de 0,36% para anti-PD-1, 0,38% para anti-PD-L1, 1,08% para antígeno 4 associado a linfócitos T anti-citotóxicos (CTLA-4) e 1,23% para PD-1 /PD-L1 mais CTLA-4 [17]. Além disso, a resistência ao tratamento é um grande desafio. Até 50% dos pacientes positivos para PD-L1 apresentam resistência ou recaída após o tratamento com ICB [18,19,20]. Os sistemas de administração de drogas lipossômicas têm sido bem sucedidos em melhorar a eficácia terapêutica no tratamento do câncer [21,22,23]. Combinar o ICB e as vantagens dos sistemas de administração de drogas lipossomais poderia potencialmente melhorar sua eficácia terapêutica. Nesta revisão, nos concentramos em estudos de que os ICBs são encapsulados/revestidos em um sistema de entrega lipossomal, o que mostrará seus benefícios diretamente em comparação com o ICB livre nos últimos 5 anos. Além disso, exossomos e nanovesículas inspiradas em exossomos, novos sistemas emergentes de entrega de drogas, que são compostos de lipídios, também foram revisados ​​quando combinados com terapias de bloqueio de pontos de controle imunológicos.