Esclerose lateral amiotrófica: um distúrbio neurodegenerativo pronto para uma tradução terapêutica bem-sucedida

Nature Reviews Drug Discovery volume 22, páginas 185–212 (2023) Cite este artigo

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A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença devastadora causada pela degeneração dos neurônios motores. Como acontece com todos os principais distúrbios neurodegenerativos, o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença provou ser um desafio por vários motivos. No entanto, a ELA é uma das poucas doenças neurodegenerativas para as quais as terapias modificadoras da doença são aprovadas. Descobertas e avanços significativos foram feitos em modelos pré-clínicos de ELA, genética, patologia, biomarcadores, imagens e leituras clínicas nos últimos 10 a 15 anos. Ao mesmo tempo, novos paradigmas terapêuticos estão sendo aplicados em áreas de alta necessidade médica não atendida, incluindo distúrbios neurodegenerativos. Esses desenvolvimentos desenvolveram nossa base de conhecimento, permitindo a identificação de terapias candidatas direcionadas para ELA com diversos mecanismos de ação. Nesta revisão, discutimos como esse conhecimento avançado, alinhado com novas abordagens, pode permitir a tradução eficaz de agentes terapêuticos de estudos pré-clínicos até benefícios clínicos para pacientes com ELA. Prevemos que essa abordagem na ELA também terá um impacto positivo no campo da descoberta de medicamentos para distúrbios neurodegenerativos de forma mais ampla.

A esclerose lateral amiotrófica (ALS), com um risco vitalício de aproximadamente 1/350, representa uma área de enorme necessidade não atendida e é um modelo útil de neurodegeneração, com alterações mensuráveis ​​na função motora em um período de tempo relativamente curto.

O campo da ELA avançou significativamente na última década, com rápido progresso na compreensão da arquitetura genética e dos mecanismos fisiopatológicos da doença e no desenvolvimento de sistemas de modelos pré-clínicos robustos e exploráveis.

Biomarcadores potenciais de conversão fenotípica, engajamento de alvo e eficácia terapêutica já surgiram. Os níveis de proteínas de neurofilamentos no plasma e no líquido cefalorraquidiano (CSF) parecem particularmente promissores e podem melhorar a eficiência de futuros ensaios clínicos e permitir a identificação de subgrupos de resposta.

A identificação de várias vias biológicas com potencial para serem abordadas terapeuticamente gerou um pipeline promissor de abordagens pré-clínicas e ensaios clínicos.

Os testes de terapia genética estão agora preparados para uma tradução bem-sucedida. Além disso, terapias de combinação ou terapias com potencial para melhorar vários mecanismos fisiopatológicos que contribuem para a lesão do neurônio motor estão sendo avaliadas.

Inovações recentes no desenho de estudos estão prontas para melhorar as medidas de resultados e a seleção e randomização de pacientes, ao mesmo tempo em que minimizam o impacto da heterogeneidade da doença e aumentam o poder estatístico.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como doença do neurônio motor, é um distúrbio neurodegenerativo devastador no qual a degeneração dos neurônios motores superiores no córtex motor e dos neurônios motores inferiores no tronco cerebral e na medula espinhal causa denervação progressiva dos músculos voluntários. ALS ocorre globalmente, com uma incidência de aproximadamente 2 por 100.000 pessoas-ano, uma prevalência de 6–9 por 100.000 pessoas (refs. 1,2) e um risco ao longo da vida de aproximadamente 1 em 350 (ref. 3). Há evidências de que a incidência da doença está aumentando1,4. Isso pode ser parcialmente explicado pela mudança demográfica da população e serviços clínicos aprimorados que suportam diagnósticos precisos. Uma história familiar de ELA está presente em 5 a 10% dos indivíduos afetados, geralmente com padrão de herança autossômica dominante. No entanto, testes genéticos sistemáticos revelaram a presença de uma causa genética identificável em uma proporção maior de pacientes com ELA (veja abaixo). A insuficiência avançada do sistema neuromuscular causa fraqueza progressiva dos músculos dos membros superiores e inferiores, bem como dos músculos bulbares e respiratórios. A taxa de progressão da doença é variável, mas a maioria dos pacientes morre de insuficiência respiratória neuromuscular dentro de 2 a 3 anos após o início dos sintomas5. Há uma sobreposição entre ALS e demência frontotemporal (FTD) - aproximadamente 5% dos pacientes com ALS desenvolvem características evidentes de FTD, mas uma avaliação neuropsicológica detalhada revela distúrbios mais sutis da função do lobo frontal e temporal em até 50% dos pacientes6,7.